Dalam tes laboratorium, struktur DNA seperti virus yang dilapisi dengan protein virus memicu respons kekebalan yang kuat dalam sel B manusia – Sains Terkini

Dengan melipat DNA menjadi struktur mirip virus, peneliti MIT telah merancang partikel mirip HIV yang memicu tanggapan kekebalan yang kuat dari sel-sel kekebalan manusia yang tumbuh dalam cawan laboratorium. Partikel-partikel semacam itu pada akhirnya mungkin digunakan sebagai vaksin HIV.

Partikel DNA, yang sangat mirip dengan ukuran dan bentuk virus, dilapisi dengan protein HIV, atau antigen, disusun dalam pola yang tepat yang dirancang untuk memicu respons kekebalan yang kuat. Para peneliti sekarang berupaya mengadaptasi pendekatan ini untuk mengembangkan vaksin potensial untuk SARS-CoV-2, dan mereka mengantisipasi itu bisa bekerja untuk berbagai macam penyakit virus.

"Aturan desain kasar yang mulai keluar dari pekerjaan ini harus dapat diterapkan secara umum di antigen penyakit dan penyakit," kata Darrell Irvine, yang adalah Profesor Underwood-Prescott dengan janji di departemen Teknik Biologi dan Ilmu Bahan dan Rekayasa Material; seorang associate director dari Institut Koch MIT untuk Riset Kanker Integratif; dan anggota Ragon Institute of MGH, MIT, dan Harvard.

Irvine dan Mark Bathe, seorang profesor MIT teknik biologi dan anggota asosiasi dari Broad Institute MIT dan Harvard, adalah penulis senior studi ini, yang muncul hari ini di Nanoteknologi Alam. Penulis utama makalah ini adalah mantan postdocs MIT RĂ©mi Veneziano dan Tyson Moyer.

Desain DNA


Karena molekul DNA sangat dapat diprogram, para ilmuwan telah bekerja sejak 1980-an tentang metode untuk merancang molekul DNA yang dapat digunakan untuk pengiriman obat dan banyak aplikasi lainnya, yang paling baru menggunakan teknik yang disebut DNA origami yang ditemukan pada 2006 oleh Paul Rothemund dari Caltech .

Pada tahun 2016, laboratorium Bathe mengembangkan suatu algoritma yang dapat secara otomatis merancang dan membangun bentuk tiga dimensi seperti virus menggunakan origami DNA. Metode ini menawarkan kontrol yang tepat atas struktur DNA sintetis, yang memungkinkan para peneliti untuk melampirkan berbagai molekul, seperti antigen virus, di lokasi tertentu.

"Struktur DNA seperti pegboard di mana antigen dapat dipasang pada posisi apa pun," kata Bathe. "Partikel-partikel seperti virus ini sekarang memungkinkan kita untuk mengungkapkan prinsip-prinsip molekuler dasar pengenalan sel kekebalan untuk pertama kalinya."

Virus alami adalah partikel nano dengan antigen tersusun pada permukaan partikel, dan diperkirakan bahwa sistem kekebalan tubuh (terutama sel B) telah berevolusi untuk secara efisien mengenali antigen partikel tersebut. Vaksin sekarang sedang dikembangkan untuk meniru struktur virus alami, dan vaksin nanopartikel seperti itu diyakini sangat efektif menghasilkan respons kekebalan sel B karena ukurannya tepat untuk dibawa ke pembuluh limfatik, yang mengirimkannya langsung ke sel B menunggu di kelenjar getah bening. Partikel-partikel juga merupakan ukuran yang tepat untuk berinteraksi dengan sel B dan dapat menghadirkan susunan partikel virus yang padat.

Namun, menentukan ukuran partikel yang tepat, jarak antigen, dan jumlah antigen per partikel untuk secara optimal merangsang sel B (yang berikatan dengan target antigen melalui reseptor sel B mereka) telah menjadi tantangan. Bathe dan Irvine mulai menggunakan perancah DNA ini untuk meniru struktur partikel virus dan vaksin, dengan harapan menemukan desain partikel terbaik untuk aktivasi sel B.

"Ada banyak minat dalam penggunaan struktur partikel seperti virus, di mana Anda mengambil antigen vaksin dan meletakkannya di permukaan partikel, untuk mendorong respons sel-B yang optimal," kata Irvine. "Namun, aturan untuk bagaimana merancang tampilan itu benar-benar tidak dipahami dengan baik."

Peneliti lain telah mencoba membuat vaksin subunit dengan menggunakan jenis lain dari partikel sintetik, seperti polimer, liposom, atau protein rakitan, tetapi dengan bahan-bahan itu, tidak mungkin mengontrol penempatan protein virus secara tepat seperti pada DNA origami.

Untuk studi ini, para peneliti merancang partikel icosahedral dengan ukuran dan bentuk yang mirip dengan virus biasa. Mereka menempelkan antigen HIV yang direkayasa terkait dengan protein gp120 ke perancah pada berbagai jarak dan kepadatan. Yang mengejutkan mereka, mereka menemukan bahwa vaksin yang menghasilkan respons sel B terkuat tidak harus yang mengemas antigen sedekat mungkin pada permukaan perancah.

"Sering diasumsikan bahwa semakin tinggi kepadatan antigen, semakin baik, dengan gagasan bahwa membawa reseptor sel B sedekat mungkin adalah apa yang mendorong pensinyalan. Namun, hasil eksperimen, yang sangat jelas, adalah bahwa sebenarnya kemungkinan terdekat Jarak yang bisa kami lakukan bukanlah yang terbaik. Dan, saat Anda memperluas jarak antara dua antigen, pensinyalan meningkat, "kata Irvine.

Temuan dari penelitian ini memiliki potensi untuk memandu pengembangan vaksin HIV, karena antigen HIV yang digunakan dalam penelitian ini saat ini sedang diuji dalam uji klinis pada manusia, menggunakan perancah protein nanopartikel.

Berdasarkan data mereka, para peneliti MIT bekerja dengan Jayajit Das, seorang profesor imunologi dan mikrobiologi di Ohio State University, untuk mengembangkan model untuk menjelaskan mengapa jarak antigen yang lebih jauh menghasilkan hasil yang lebih baik. Ketika antigen mengikat reseptor pada permukaan sel B, reseptor yang diaktifkan saling bertautan satu sama lain di dalam sel, meningkatkan responsnya. Namun, model ini menunjukkan bahwa jika antigen terlalu berdekatan, respons ini berkurang.

Di luar HIV

Dalam beberapa bulan terakhir, laboratorium Bathe telah membuat varian vaksin ini dengan laboratorium Aaron Schmidt dan Daniel Lingwood di Ragon Institute, di mana mereka menukar antigen HIV untuk protein yang ditemukan di permukaan virus SARS-CoV-2. Mereka sekarang menguji apakah vaksin ini akan menghasilkan respons efektif terhadap coronavirus SARS-CoV-2 dalam sel B yang terisolasi, dan pada tikus.

"Teknologi platform kami memungkinkan Anda untuk dengan mudah menukar antigen dan peptida subunit yang berbeda dari berbagai jenis virus untuk menguji apakah mereka berpotensi berfungsi sebagai vaksin," kata Bathe.

Karena pendekatan ini memungkinkan antigen dari virus yang berbeda untuk dilakukan pada perancah DNA yang sama, mungkin untuk merancang varian yang menargetkan berbagai jenis virus corona, termasuk varian masa lalu dan potensial di masa depan yang mungkin muncul, kata para peneliti.


You may also like...

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.