Dengan menggunakan pengeditan gen, ahli saraf mengembangkan model baru untuk autisme – Sains Terkini


Menggunakan sistem pengeditan genom CRISPR, para peneliti di MIT dan di China telah merekayasa monyet kera untuk mengekspresikan mutasi gen yang terkait dengan autisme dan gangguan perkembangan saraf lainnya pada manusia. Monyet-monyet ini menunjukkan beberapa sifat perilaku dan pola konektivitas otak yang mirip dengan yang terlihat pada manusia dengan kondisi ini.

Studi tikus tentang autisme dan gangguan perkembangan saraf lainnya telah menghasilkan kandidat obat yang telah diuji dalam uji klinis, tetapi tidak satupun dari mereka yang berhasil. Banyak perusahaan farmasi telah menyerah pada pengujian obat-obatan tersebut karena rekam jejak yang buruk sejauh ini.

Namun, model model baru ini dapat membantu para ilmuwan untuk mengembangkan pilihan pengobatan yang lebih baik untuk beberapa gangguan perkembangan saraf, kata Guoping Feng, yang adalah James W. dan Profesor Neuroscience James W. dan Patricia Poitras, anggota Institut McGovern Institute for Brain Research, dan salah satunya. penulis senior penelitian ini.

"Tujuan kami adalah untuk menghasilkan model untuk membantu kami lebih memahami mekanisme biologis saraf autisme, dan pada akhirnya untuk menemukan opsi perawatan yang akan jauh lebih diterjemahkan kepada manusia," kata Feng, yang juga anggota lembaga dari Broad Institute of Autism. MIT dan Harvard dan seorang ilmuwan senior di Broad's Stanley Center for Psychiatric Research.

"Kami sangat membutuhkan pilihan pengobatan baru untuk gangguan spektrum autisme, dan perawatan yang dikembangkan pada tikus sejauh ini mengecewakan. Sementara penelitian tikus tetap sangat penting, kami percaya bahwa model genetik primata akan membantu kami untuk mengembangkan obat-obatan yang lebih baik dan bahkan mungkin terapi gen untuk beberapa bentuk autisme yang parah, "kata Robert Desimone, direktur Institut McGovern MIT untuk Penelitian Otak, Doris dan Don Berkey Profesor Neuroscience, dan penulis makalah ini.

Huihui Zhou dari Institut Teknologi Canggih Shenzhen, Andy Peng Xiang dari Universitas Sun Yat-Sen, dan Shihua Yang dari Universitas Pertanian Cina Selatan juga merupakan penulis senior studi ini, yang muncul dalam edisi online 12 Juni. Alam. Penulis utama makalah ini adalah mantan postdoc MIT Yang Zhou, ilmuwan riset MIT Jitendra Sharma, pemimpin grup Broad Institute Rogier Landman, dan Qiong Ke dari Universitas Sun Yat-Sen. Tim peneliti juga termasuk Mriganka Sur, Paul dan Lilah E. Newton Profesor di Departemen Otak dan Ilmu Kognitif dan anggota Institut Picower MIT untuk Pembelajaran dan Memori.

Varian gen

Para ilmuwan telah mengidentifikasi ratusan varian genetik yang terkait dengan gangguan spektrum autisme, yang banyak di antaranya secara individual hanya memberikan tingkat risiko yang kecil. Dalam studi ini, para peneliti fokus pada satu gen dengan asosiasi kuat, yang dikenal sebagai Shank3. Selain hubungannya dengan autisme, mutasi atau penghapusan Shank3 juga dapat menyebabkan kelainan langka terkait yang disebut Sindrom Phelan-McDermid, yang karakteristiknya paling umum meliputi cacat intelektual, gangguan bicara dan tidur, dan perilaku berulang. Mayoritas orang-orang ini juga didiagnosis menderita kelainan spektrum autisme, karena banyak gejala yang tumpang tindih.

Protein yang dikodekan oleh Shank3 ditemukan dalam sinapsis – persimpangan antara sel-sel otak yang memungkinkan mereka untuk berkomunikasi satu sama lain. Ini terutama aktif di bagian otak yang disebut striatum, yang terlibat dalam perencanaan motorik, motivasi, dan perilaku kebiasaan. Feng dan rekan-rekannya sebelumnya telah mempelajari tikus dengan mutasi Shank3 dan menemukan bahwa mereka menunjukkan beberapa sifat yang terkait dengan autisme, termasuk penghindaran interaksi sosial dan perilaku berulang yang obsesif.

Meskipun studi tikus dapat memberikan banyak informasi tentang dasar-dasar molekuler penyakit, ada beberapa kelemahan dalam menggunakannya untuk mempelajari gangguan perkembangan saraf, kata Feng. Secara khusus, tikus tidak memiliki korteks prafrontal yang sangat berkembang yang merupakan kedudukan dari banyak sifat primata unik, seperti membuat keputusan, mempertahankan perhatian yang terfokus, dan menafsirkan isyarat sosial, yang sering dipengaruhi oleh gangguan otak.

Perkembangan baru-baru ini dari teknik penyuntingan genom CRISPR menawarkan cara untuk merekayasa varian gen menjadi monyet kera, yang sebelumnya sangat sulit dilakukan. CRISPR terdiri dari enzim pemotong DNA yang disebut Cas9 dan sekuens RNA pendek yang memandu enzim ke area spesifik genom. Ini dapat digunakan untuk mengganggu gen atau untuk memperkenalkan sekuens genetik baru di lokasi tertentu.

Anggota tim peneliti yang berbasis di Cina, di mana teknologi reproduksi primata jauh lebih maju daripada di Amerika Serikat, menyuntikkan komponen CRISPR ke dalam telur kera yang telah dibuahi, menghasilkan embrio yang membawa mutasi Shank3.

Para peneliti di MIT, di mana banyak data dianalisis, menemukan bahwa kera dengan mutasi Shank3 menunjukkan pola perilaku yang mirip dengan yang terlihat pada manusia dengan gen bermutasi. Mereka cenderung sering terbangun di malam hari, dan mereka menunjukkan perilaku yang berulang. Mereka juga terlibat dalam lebih sedikit interaksi sosial dibandingkan kera lain.

Pemindaian magnetic resonance imaging (MRI) juga mengungkapkan pola yang mirip dengan manusia dengan gangguan spektrum autisme. Neuron menunjukkan berkurangnya konektivitas fungsional di striatum serta thalamus, yang menyampaikan sinyal sensorik dan motorik dan juga terlibat dalam pengaturan tidur. Sementara itu, konektivitas diperkuat di wilayah lain, termasuk korteks sensorik.

Pengembangan obat

Dalam tahun depan, para peneliti berharap untuk memulai pengujian perawatan yang dapat mempengaruhi gejala terkait autisme. Mereka juga berharap untuk mengidentifikasi biomarker, seperti pola konektivitas otak fungsional khas yang terlihat pada pemindaian MRI, yang akan membantu mereka mengevaluasi apakah perawatan obat memiliki efek.

Pendekatan serupa juga dapat berguna untuk mempelajari jenis gangguan neurologis lainnya yang disebabkan oleh mutasi genetik yang ditandai dengan baik, seperti Rett Syndrome dan Fragile X Syndrome. Fragile X adalah bentuk kecacatan intelektual warisan paling umum di dunia, mempengaruhi sekitar 1 dari 4.000 pria dan 1 dari 8.000 wanita. Rett Syndrome, yang lebih jarang dan hampir secara eksklusif mempengaruhi anak perempuan, menghasilkan gangguan parah dalam keterampilan bahasa dan motorik dan juga dapat menyebabkan kejang dan masalah pernapasan.

"Mengingat keterbatasan model mouse, pasien benar-benar membutuhkan kemajuan seperti ini untuk memberi mereka harapan," kata Feng. "Kami tidak tahu apakah ini akan berhasil dalam mengembangkan perawatan, tetapi kami akan melihat dalam beberapa tahun ke depan bagaimana ini dapat membantu kami menerjemahkan beberapa temuan dari laboratorium ke klinik."

Penelitian ini didanai, sebagian, oleh Proyek Tim Inovasi Shenzhen Overseas, Program Tim Penelitian Inovatif dan Wirausaha Guangdong, Program R&D Kunci Nasional Tiongkok, Program Kerjasama Eksternal dari Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok, Yayasan Patrick J. McGovern , Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Nasional China, Ilmu Pengetahuan Shenzhen, Komisi Teknologi, Pusat Penelitian Poisi James dan Patricia untuk Gangguan Jiwa di Institut McGovern di MIT, Pusat Penelitian Psikiatri Stanley di Institut Broad di MIT dan Harvard, dan Hock E. Tan dan K. Lisa Yang Pusat Penelitian Autisme di Institut McGovern di MIT. Fasilitas penelitian di Cina di mana pekerjaan primata dilakukan diakreditasi oleh AAALAC International, sebuah organisasi swasta nirlaba yang mempromosikan perlakuan manusiawi terhadap hewan dalam sains melalui program akreditasi dan penilaian sukarela.

You may also like...

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.