Kegagalan kontrol kualitas mitokondria menyebabkan penyakit jantung – Sains Terkini


Mutasi pada gen yang mengkode protein yang disebut adenine nucleotide translocator (ANT) menyebabkan berbagai kondisi, seperti penyakit jantung dan kelemahan otot mata, tetapi mekanisme yang mendasari bagaimana mutasi ini memicu penyakit masih belum jelas. Sekarang, para peneliti di Penn Medicine menemukan bahwa ANT sangat penting untuk proses pengendalian kualitas yang disebut mitophagy – yang membantu memastikan integritas jaringan mitokondria dengan menghilangkan mitokondria yang rusak – dan menemukan bahwa mutasi yang mengarah pada sistem kontrol kualitas yang rusak pada akhirnya menyebabkan penyakit jantung.

Temuan yang dipublikasikan hari ini di Alam, mengungkap fungsi baru dan mengejutkan ANT, protein terkenal yang juga berkontribusi pada kemampuan mitokondria untuk menghasilkan energi kimia, atau adenosin trifosfat (ATP), yang dibutuhkan untuk bahan bakar sel-sel tubuh. Meskipun telah diketahui mutasi pada gen ANT menyebabkan penyakit, termasuk kardiomiopati – penyakit yang membuat jantung seseorang lebih sulit memompa darah ke seluruh tubuh – penelitian telah menunjukkan bahwa mutasi tidak memengaruhi kemampuan ANT untuk menghasilkan energi kimia, mengajukan pertanyaan tentang bagaimana seseorang kemudian mendapatkan penyakit.

"Dalam mengungkap hubungan antara ANT dan mitofagy, dan dampak mutasi terhadap kontrol kualitas, temuan kami mengubah cara kita berpikir tentang mutasi penyebab penyakit dan memungkinkan kita untuk memusatkan perhatian kita pada jalur yang benar," kata penulis studi yang sesuai studi tersebut Zoltan Arany, MD, PhD, seorang profesor Kedokteran Kardiovaskular di Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania. "Sekarang kita tahu penyakit-penyakit ini disebabkan oleh kontrol kualitas yang rusak daripada kurangnya generasi ATP, kita dapat mulai berpikir tentang pendekatan terapeutik yang meningkatkan kontrol kualitas."

Mitokondria, yang dikenal sebagai pembangkit tenaga sel, menghasilkan sebagian besar ATP yang dibutuhkan untuk bahan bakar sel-sel tubuh dan memainkan peran penting dalam organ yang menuntut energi tinggi, termasuk jantung dan hati. Mekanisme kontrol kualitas, termasuk mitofag – yang sering terjadi pada mitokondria yang rusak setelah kerusakan atau stres – membantu memastikan fungsi jaringan mitokondria berfungsi dengan baik. Meskipun peran mitofag telah ditetapkan, sampai saat ini, terdapat informasi yang terbatas, tentang berbagai protein yang berpartisipasi dalam mitofag.

Untuk mendapatkan pemahaman yang lebih dalam tentang komponen yang terlibat dalam mitofag, tim peneliti melakukan skrining lebar genom CRISPR / Cas9, menggunakan beberapa sistem reporter dan pemicu pro-mitofag. Yang mengejutkan, mereka menemukan bahwa ANT diperlukan untuk jalur kontrol kualitas mitofag di sejumlah tipe sel. Dalam tes tindak lanjut untuk mengkonfirmasi temuan mereka, para peneliti menemukan bahwa ANT mempromosikan mitofag independen dari perannya dalam memproduksi ATP, menunjukkan bahwa protein memiliki dua pekerjaan yang berbeda.

Setelah wahyu itu, para peneliti merancang tes untuk menyelidiki apakah mutasi pada gen ANT memengaruhi mitofag. Mereka menemukan bahwa mutasi yang menyebabkan penyakit pada ANT membatalkan kemampuannya untuk mengikat dengan kompleks protein yang dibutuhkan protein untuk berpindah dari membran dalam ke dalam matriks mitokondria, yang pada akhirnya menghambat mitofag. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa penghapusan genetik ANT menekan mitofag. Para peneliti juga menemukan bahwa tikus yang secara genetik kekurangan ANT telah menumpulkan mitofag dan mengalami akumulasi mitokondria yang tidak lazim.

"Kami sangat terkejut menemukan bahwa ANT berpartisipasi dalam mitophagy, mengungkapkan bahwa ia memiliki dua fungsi terpisah – generasi ATP dan kontrol kualitas," kata Arany. "Meskipun tidak ada peluru ajaib untuk meningkatkan proses kontrol kualitas, kami berharap temuan kami meletakkan dasar bagi upaya masa depan yang meneliti bagaimana mengimbangi penindasan mitofag dan, pada akhirnya, mencegah mutasi ini dari menyebabkan penyakit."

Referensi:

Material disediakan oleh Fakultas Kedokteran Universitas Pennsylvania. Catatan: Konten dapat diedit untuk gaya dan panjangnya.

You may also like...

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.