Membalik saklar metabolik untuk memperlambat pertumbuhan tumor – Sains Terkini

Enzim serine palmitoyl-transferase dapat digunakan sebagai "saklar" yang responsif secara metabolik yang mengurangi pertumbuhan tumor, menurut sebuah studi baru oleh tim ilmuwan San Diego, yang menerbitkan temuan mereka 12 Agustus di jurnal tersebut. Alam.

Dengan membatasi makanan asam amino serin dan glisin, atau secara farmakologis menargetkan enzim sintesis serin fosfogliserat dehidrogenase, tim menginduksi sel tumor untuk menghasilkan lipid beracun yang memperlambat perkembangan kanker pada tikus. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan bagaimana pendekatan ini dapat diterjemahkan ke pasien.

Selama dekade terakhir, para peneliti telah mempelajari bahwa menghilangkan asam amino serin dan glisin dari makanan hewani memperlambat pertumbuhan beberapa tumor. Namun, sebagian besar tim peneliti telah berfokus pada bagaimana diet ini memengaruhi epigenetik, metabolisme DNA, dan aktivitas antioksidan. Sebaliknya, para peneliti dari University of California San Diego dan Salk Institute for Biological Studies mengidentifikasi dampak dramatis dari intervensi ini pada lipid tumor, terutama yang ditemukan di permukaan sel.


"Pekerjaan kami menyoroti kompleksitas metabolisme yang indah serta pentingnya memahami fisiologi di berbagai jalur biokimia ketika mempertimbangkan terapi metabolik seperti itu," kata Christian Metallo, seorang profesor bioteknologi di Sekolah Teknik Jacobs di UC San Diego dan makalah yang sesuai. penulis.

Dalam hal ini, metabolisme serin menjadi fokus para peneliti. Enzim serine palmitoyl-transferase, atau SPT, biasanya menggunakan serin untuk membuat molekul lemak yang disebut sfingolipid, yang penting untuk fungsi sel. Tetapi jika kadar serin rendah, enzim tersebut dapat bertindak "sembarangan" dan menggunakan asam amino yang berbeda seperti alanin, yang menghasilkan produksi deoxysphingolipid beracun.

Tim memutuskan arah penelitian ini setelah memeriksa afinitas yang dimiliki enzim tertentu terhadap serin dan membandingkannya dengan konsentrasi serin pada tumor. Tingkat ini dikenal sebagai Km atau konstanta Michaelis, dan angka yang menunjuk ke SPT dan sfingolipid.

"Dengan menghubungkan pembatasan serin dengan metabolisme sphingolipid, temuan ini memungkinkan para ilmuwan klinis untuk lebih mengidentifikasi tumor pasien mana yang paling sensitif terhadap terapi penargetan serin," kata Metallo.

Deoxysphingolipid toksik ini paling ampuh dalam mengurangi pertumbuhan sel dalam kondisi "tidak bergantung pada penjangkaran" – situasi di mana sel tidak dapat dengan mudah menempel pada permukaan yang meniru pertumbuhan tumor dengan lebih baik dalam tubuh. Studi lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami mekanisme di mana deoxysphingolipid bersifat toksik bagi sel kanker dan apa pengaruhnya terhadap sistem saraf.

Dalam studi Nature, tim peneliti memberi makan tikus model serin dan glisin diet rendah ke tikus model xenograft. Mereka mengamati bahwa SPT berubah menjadi alanin untuk menghasilkan deoxysphingolipid beracun daripada sphingolipid normal. Selain itu, para peneliti menggunakan myriocin antibiotik berbasis asam amino untuk menghambat sintesis SPT dan deoxysphingolipid pada tikus yang diberi diet serin dan glisin rendah dan menemukan bahwa pertumbuhan tumor meningkat.


Merampas serine organisme untuk jangka waktu yang lama menyebabkan neuropati dan penyakit mata, kata Metallo. Tahun lalu, dia ikut memimpin tim internasional yang mengidentifikasi penurunan kadar serin dan akumulasi deoxysphingolipids sebagai pendorong utama penyakit makula langka yang disebut makula telangiektasia tipe 2, atau MacTel. Pekerjaan itu dipublikasikan di New England Journal of Medicine. Namun, pembatasan serin atau pengobatan obat untuk terapi tumor tidak memerlukan pengobatan berkepanjangan yang menyebabkan neuropati pada hewan atau penyakit terkait usia.

Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health (R01CA188652 dan R01CA234245; U54CA132379), Camille and Henry Dreyfus Teacher-Scholar Award, National Science Foundation Faculty Early Career Development (CAREER) Program, Helmsley Center for Genomic Medicine dan pendanaan dari Ferring Foundation. Pekerjaan ini juga didukung oleh hibah NIH kepada Salk Institute Mass Spectrometry Core (P30CA014195, S10OD021815).

Referensi:

Bahan disediakan oleh Universitas California – San Diego. Asli ditulis oleh Ioana Patringenaru. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

You may also like...

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.