Penemuan menunjukkan janji untuk mengobati Penyakit Huntington – Sains Terkini

Para ilmuwan telah mengidentifikasi enzim baru yang disebut 'TBK1' yang memainkan peran sentral dalam mengatur degradasi dan pembersihan protein huntingtin dan memperkenalkan modifikasi kimiawi yang menghalangi agregasi.

Penyakit Huntington adalah gangguan otak progresif dan agresif yang menyebabkan gerakan tidak terkontrol, masalah psikologis, dan hilangnya kognisi. Hal ini disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode protein huntingtin, menyebabkannya membangun ekor panjang yang tidak normal dari asam amino glutamin. Ekor ini mencegah hunttin melipat dengan benar dan sebagai hasilnya ia berkumpul di dalam neuron otak, dan akhirnya membunuh mereka.

Huntington's mempengaruhi ratusan ribu orang di dunia, dan sebagai penyakit "autosomal dominan", seseorang hanya membutuhkan satu salinan gen mutan berburu untuk mengembangkan penyakit tersebut. Para ilmuwan di akademisi dan industri sedang menjajaki pendekatan yang berbeda untuk mengatasi penyakit tersebut. Strategi yang paling populer adalah menurunkan tingkat perburuan atau untuk menghambat penggabungannya – atau kombinasi keduanya. Cara untuk melakukannya adalah dengan "membungkam" gen pemburu atau mengaktifkan mekanisme seluler yang mendorong degradasi protein itu sendiri.


Sekarang, para ilmuwan di lab Profesor Hilal Lashuel di EPFL telah mengidentifikasi enzim baru yang dapat melakukan keduanya. Enzim, yang disebut "TBK1", memainkan peran sentral dalam mengatur degradasi dan pembersihan protein huntingtin dan memperkenalkan modifikasi kimiawi yang menghalangi agregasi. "Kami percaya bahwa ini merupakan target yang layak untuk pengembangan kemungkinan pengobatan penyakit Huntington," kata Lashuel.

Enzim TBK1 adalah "kinase". Di dalam sel, kinase adalah enzim yang menambahkan gugus fosfat ke berbagai biomolekul seperti protein atau DNA. Dalam dunia sel, gugus fosfat adalah pembawa energi, jadi menambahkan satu pada dasarnya "menghidupkan" molekul penerima.

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa menambahkan gugus fosfat secara artifisial ke berburu dapat menghentikannya berkumpul dan menyebabkan penyakit Huntington. "Namun, untuk mengeksplorasi potensi terapeutik fosforilasi, kami perlu mengidentifikasi kinase alami yang melakukan pekerjaan di dalam sel," kata Lashuel. "Setelah menyaring ratusan kinase, kami bersemangat untuk mengidentifikasi TBK1, karena ia melakukan pekerjaan dengan spesifisitas dan efisiensi tinggi."

Para peneliti menemukan bahwa, ketika TBK1 menambahkan gugus fosfat di mana saja dalam 17 asam amino pertama dari huntingtin, kemampuannya untuk mengumpulkan zat terhambat. Ini adalah kasus untuk huntingtin versi normal dan mutasi.

Selain itu, peningkatan kadar TBK1 dalam sel menyebabkan fosforilasi berlebih dari asam amino tertentu (serin) dalam rantai berburu. Ini menstabilkan protein dan menghentikannya untuk berkumpul.

Akhirnya, TBK1 juga ditemukan memberi tanda pada sel untuk mendegradasi dan membersihkan perburuan sebelum berkumpul. Ini menurunkan tingkat huntingtin secara keseluruhan, yang menghasilkan pengurangan pembentukan agregat di dalam sel.

Didorong oleh temuan mereka, para ilmuwan kemudian pindah ke model hewan Penyakit Huntington: cacing C. elegans. Apa yang mereka temukan menguatkan data mereka sebelumnya: Mengekspresikan secara berlebihan TBK1 kinase terlindung dari toksisitas perburuan mutan pada cacing, mencegah perkembangan Penyakit Huntington. Para peneliti mendapatkan hasil serupa pada neuron yang dibiakkan.


“Pekerjaan kami menunjukkan bahwa peningkatan fosforilasi yang dimediasi TBK1 dan / atau mempromosikan pembersihan mutan pada pembersihan autofagik merupakan strategi terapeutik yang layak untuk pengobatan Penyakit Huntington,” kata Ramanath Hegde, yang memimpin penelitian.

"Kami sangat senang dengan temuan ini," kata Lashuel. "TBK1 juga telah terbukti mengatur pembersihan dan degradasi protein yang terlibat dalam penyakit neurodegeneratif lainnya. Mutasi pada TBK1 juga baru-baru ini dikaitkan dengan ALS dan mengakibatkan gangguan autofagi, yang mengarah pada akumulasi agregat. Tujuan kami adalah menemukan yang kecil. molekul atau jalur obat dan mengembangkannya untuk berbagai penyakit neurodegeneratif. "

Referensi:

Bahan disediakan oleh Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne. Asli ditulis oleh Nik Papageorgiou. Catatan: Konten dapat diedit untuk gaya dan panjangnya.

You may also like...

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.