Sel pendukung penciuman, bukan neuron, rentan terhadap infeksi coronavirus baru – Sains Terkini

Kehilangan bau sementara, atau anosmia, adalah gejala neurologis utama dan salah satu indikator COVID-19 yang paling awal dan paling sering dilaporkan. Studi menunjukkan lebih baik memprediksi penyakit daripada gejala terkenal lainnya seperti demam dan batuk, tetapi mekanisme yang mendasari untuk kehilangan bau pada pasien dengan COVID-19 belum jelas.

Sekarang, tim peneliti internasional yang dipimpin oleh ilmuwan saraf di Harvard Medical School telah mengidentifikasi jenis sel penciuman yang paling rentan terhadap infeksi oleh SARS-CoV-2, virus yang menyebabkan COVID-19.

Yang mengejutkan, neuron sensorik yang mendeteksi dan mentransmisikan indera penciuman ke otak tidak termasuk jenis sel yang rentan.

Melaporkan masuk Kemajuan Sains pada 24 Juli, tim peneliti menemukan bahwa neuron sensorik penciuman tidak mengekspresikan gen yang mengkode protein reseptor ACE2, yang digunakan SARS-CoV-2 untuk masuk ke sel manusia. Sebaliknya, ACE2 diekspresikan dalam sel-sel yang menyediakan dukungan metabolik dan struktural untuk neuron sensorik penciuman, serta populasi sel punca dan sel pembuluh darah tertentu.

Temuan menunjukkan bahwa infeksi tipe sel nonneuronal mungkin bertanggung jawab untuk anosmia pada pasien COVID-19 dan membantu menginformasikan upaya untuk lebih memahami perkembangan penyakit.

"Temuan kami menunjukkan bahwa coronavirus novel mengubah indera penciuman pada pasien bukan dengan menginfeksi neuron secara langsung tetapi dengan mempengaruhi fungsi sel pendukung," kata penulis studi senior Sandeep Robert Datta, profesor neurobiologi di Blavatnik Institute di HMS.


Ini menyiratkan bahwa dalam kebanyakan kasus, infeksi SARS-CoV-2 tidak mungkin merusak sirkuit saraf penciuman secara permanen dan menyebabkan anosmia persisten, Datta menambahkan, suatu kondisi yang berhubungan dengan berbagai masalah kesehatan mental dan sosial, terutama depresi dan kecemasan.

"Saya pikir itu adalah kabar baik, karena begitu infeksi sembuh, neuron penciuman tampaknya tidak perlu diganti atau dibangun kembali dari awal," katanya. "Tapi kami membutuhkan lebih banyak data dan pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme yang mendasari untuk mengkonfirmasi kesimpulan ini."

Mayoritas pasien COVID-19 mengalami beberapa tingkat anosmia, paling sering bersifat sementara, menurut data yang muncul. Analisis catatan kesehatan elektronik menunjukkan bahwa pasien COVID-19 27 kali lebih mungkin mengalami kehilangan bau tetapi hanya sekitar 2,2 hingga 2,6 kali lebih mungkin mengalami demam, batuk atau kesulitan pernapasan, dibandingkan dengan pasien tanpa COVID-19.

Beberapa penelitian telah mengisyaratkan bahwa anosmia pada COVID-19 berbeda dari anosmia yang disebabkan oleh infeksi virus lain, termasuk oleh coronavirus lain.

Sebagai contoh, pasien COVID-19 biasanya memulihkan indra penciumannya selama beberapa minggu – jauh lebih cepat daripada bulan yang dibutuhkan untuk pulih dari anosmia yang disebabkan oleh subset infeksi virus yang diketahui secara langsung merusak neuron sensorik penciuman. Selain itu, banyak virus menyebabkan hilangnya penciuman sementara dengan memicu masalah pernapasan bagian atas seperti hidung tersumbat. Namun beberapa pasien COVID-19 mengalami anosmia tanpa sumbatan hidung.

Tentukan kerentanan

Dalam studi saat ini, Datta dan rekannya berusaha untuk lebih memahami bagaimana indera penciuman diubah pada pasien COVID-19 dengan menentukan jenis sel yang paling rentan terhadap infeksi SARS-CoV-2.

Mereka mulai dengan menganalisis data sekuensing sel tunggal yang ada yang secara total mengatalogkan gen yang diekspresikan oleh ratusan ribu sel individu di rongga hidung bagian atas manusia, tikus dan primata bukan manusia.

Tim tersebut fokus pada gen ACE2, yang banyak ditemukan dalam sel-sel saluran pernapasan manusia, yang mengkode protein reseptor utama yang ditargetkan oleh SARS-CoV-2 untuk masuk ke dalam sel manusia. Mereka juga melihat gen lain, TMPRSS2, yang mengkode enzim yang dianggap penting untuk masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel.

Analisis mengungkapkan bahwa baik ACE2 dan TMPRSS2 diekspresikan oleh sel-sel dalam epitel penciuman – jaringan khusus di atap rongga hidung yang bertanggung jawab untuk deteksi bau yang menaungi neuron sensorik penciuman dan berbagai sel pendukung.

Namun, tidak ada gen yang diekspresikan oleh neuron sensorik penciuman. Sebaliknya, neuron-neuron ini mengekspresikan gen yang terkait dengan kemampuan coronavirus lain untuk memasuki sel.

Para peneliti menemukan bahwa dua tipe sel spesifik dalam epitel penciuman menyatakan ACE2 pada tingkat yang sama dengan apa yang telah diamati dalam sel-sel saluran pernapasan bawah, target paling umum dari SARS-CoV-2, menunjukkan kerentanan terhadap infeksi.

Ini termasuk sel-sel berkelanjutan, yang membungkus neuron sensorik dan dianggap memberikan dukungan struktural dan metabolisme, dan sel-sel basal, yang bertindak sebagai sel-sel induk yang meregenerasi epitel penciuman setelah kerusakan. Kehadiran protein yang dikodekan oleh kedua gen dalam sel ini dikonfirmasi oleh immunostaining.

Dalam percobaan tambahan, para peneliti menemukan bahwa sel-sel induk epitel penciuman mengekspresikan protein ACE2 pada tingkat yang lebih tinggi setelah kerusakan yang diinduksi secara buatan, dibandingkan dengan sel-sel induk yang beristirahat. Ini mungkin menyarankan tambahan kerentanan SARS-CoV-2, tetapi masih belum jelas apakah atau bagaimana ini penting untuk perjalanan klinis anosmia pada pasien dengan COVID-19, kata para penulis.

Datta dan rekannya juga menganalisis ekspresi gen di hampir 50.000 sel individu dalam bola pencium tikus, struktur di otak depan yang menerima sinyal dari neuron sensorik penciuman dan bertanggung jawab untuk pemrosesan bau awal.

Neuron di olfactory bulb tidak mengekspresikan ACE2. Gen dan protein terkait hanya ada dalam sel-sel pembuluh darah, terutama pericytes, yang terlibat dalam regulasi tekanan darah, pemeliharaan sawar darah-otak dan respon inflamasi. Tidak ada tipe sel dalam olfactory bulb yang mengekspresikan gen TMPRSS2.


Petunjuk hilangnya bau

Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa anosmia terkait COVID-19 dapat timbul dari hilangnya sementara fungsi sel pendukung dalam epitel penciuman, yang secara tidak langsung menyebabkan perubahan pada neuron sensorik penciuman, kata para penulis.

"Namun, kami belum sepenuhnya memahami apa perubahan itu," kata Datta. "Sel-sel Sustentakular sebagian besar telah diabaikan, dan sepertinya kita perlu memperhatikannya, mirip dengan bagaimana kita memiliki apresiasi yang berkembang terhadap peran penting yang dimainkan sel-sel glial di otak."

Temuan ini juga menawarkan petunjuk menarik tentang masalah neurologis terkait COVID-19. Pengamatan konsisten dengan hipotesis bahwa SARS-CoV-2 tidak secara langsung menginfeksi neuron tetapi sebaliknya dapat mengganggu fungsi otak dengan mempengaruhi sel-sel vaskular dalam sistem saraf, kata para penulis. Ini membutuhkan penyelidikan lebih lanjut untuk memverifikasi, tambah mereka.

Hasil studi sekarang membantu mempercepat upaya untuk lebih memahami kehilangan bau pada pasien dengan COVID-19, yang pada gilirannya dapat mengarah pada perawatan untuk anosmia dan pengembangan diagnostik berbasis bau yang ditingkatkan untuk penyakit ini.

"Anosmia tampaknya seperti fenomena yang aneh, tetapi bisa sangat menghancurkan bagi sebagian kecil orang yang gigih bertahan," kata Datta. "Ini bisa memiliki konsekuensi psikologis yang serius dan bisa menjadi masalah kesehatan masyarakat jika kita memiliki populasi yang terus bertambah dengan kehilangan penciuman secara permanen."

Tim juga berharap data dapat membantu membuka jalan untuk pertanyaan tentang perkembangan penyakit seperti apakah hidung bertindak sebagai reservoir untuk SARS-CoV-2. Upaya tersebut akan memerlukan studi di fasilitas yang memungkinkan percobaan dengan coronavirus hidup dan analisis data otopsi manusia, kata para penulis, yang masih sulit didapat. Namun, semangat kolaboratif penelitian ilmiah era pandemi menyerukan optimisme.

"Kami memulai pekerjaan ini karena lab saya memiliki beberapa set data yang siap dianalisis ketika pandemi melanda, dan kami menerbitkan cetakan awal," kata Datta. "Apa yang terjadi setelah itu luar biasa, para peneliti di seluruh dunia menawarkan untuk berbagi dan menggabungkan data mereka dengan kami dalam semacam konsorsium global dadakan. Ini adalah prestasi kolaborasi nyata."

Penulis pendamping pertama dalam penelitian ini adalah David Brann, Tatsuya Tsukahara dan Caleb Weinreb. Penulis tambahan termasuk Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Jalan Kelly, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb dan John Ngai.

Studi ini didukung oleh hibah dari National Institutes of Health (hibah RO11DC016222 dan U19 NS112953) dan Kolaborasi Simons pada Otak Global. Informasi pendanaan tambahan dapat ditemukan dalam teks lengkap makalah ini.

You may also like...

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.