Strategi baru untuk mengobati kanker saluran empedu yang maju dan berkembang – Sains Terkini

Sebuah studi baru yang dipimpin oleh para peneliti di The Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Rumah Sakit Kanker Arthur G. James dan Institut Penelitian Richard J. Solove (OSUCCC – James) menunjukkan bagaimana resistensi terhadap obat target yang menjanjikan berkembang pada pasien dengan yang langka, kanker mematikan pada saluran empedu yang disebut cholangiocarcinoma.

Penelitian tersebut, dilaporkan dalam jurnal Terapi Kanker Molekuler, juga menunjukkan bahwa menambahkan obat lain pada saat perkembangan dapat menyadarkan kembali sel tumor pada obat awal, yang disebut inhibitor FGFR.

"Sementara mayoritas pasien dengan kolangiokarsinoma FGFR-positif mendapat manfaat dari penghambat FGFR baru dalam uji klinis, kebanyakan pasien sayangnya mengembangkan kanker yang kebal terhadap obat-obatan," kata pemimpin studi Sameek Roychowdhury, MD, PhD, seorang ahli kanker onkologi dan peneliti di OSUCCC – – James. "Kami percaya bahwa penelitian ini adalah langkah penting dalam memahami resistensi obat, dan meningkatkan pengobatan kanker ini dan kanker lain yang disebabkan oleh mutasi gen FGFR yang tidak normal."


Temuan juga menunjukkan bahwa pemantauan fragmen DNA tumor yang bersirkulasi untuk mutasi yang diperoleh yang menyebabkan resistensi terhadap inhibitor FGFR dapat mengungkapkan adanya mutasi resistansi dan menandai waktu pasien harus mulai menggunakan obat tambahan, inhibitor mTOR.

Keberhasilan pengobatan kolangiokarsinoma menantang karena penyakit ini biasanya didiagnosis pada stadium lanjut yang memiliki tingkat kelangsungan hidup lima tahun sebesar 2%. Pasien yang didiagnosis sebelumnya juga memiliki kelangsungan hidup lima tahun yang rendah karena tingkat kekambuhan penyakit yang tinggi. Aktivasi abnormal gen FGFR terjadi pada 15 hingga 20% orang dengan kolangiokarsinoma, dan inhibitor FGFR menunjukkan efektivitas pada 70 hingga 80% dari pasien tersebut sampai timbul resistensi. Ada enam studi inhibitor FGFR dalam uji klinis di OSUCCC – James.

"Pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana resistensi pengobatan berkembang dan bagaimana mencegahnya sangat penting untuk meningkatkan pengobatan kolangiokarsinoma dan kanker lain yang disebabkan oleh mutasi FGFR," kata penulis pertama Melanie Krook, PhD, seorang rekan pascadoktoral di laboratorium Roychowdhury.

"Temuan kami menunjukkan bahwa pasien kolangiokarsinoma yang diobati dengan terapi bertarget FGFR dapat berpotensi mendapat manfaat dari terapi kombinasi dengan obat lain seperti inhibitor mTOR. Studi laboratorium tambahan diperlukan untuk mengidentifikasi strategi timbal yang optimal untuk kombinasi ini," tambahnya.

Untuk penelitian ini, Roychowdhury, Krook dan rekannya memeriksa gen FGFR (fibroblast growth factor receptor) dalam sel kanker pasien kolangiokarsinoma yang meninggal setelah mengalami perkembangan penyakit dan mengembangkan resistensi terhadap inhibitor FGFR infigratinib.

Para peneliti mengidentifikasi dua mutasi FGFR yang diperoleh dalam sel-sel tumor pasien yang memberikan resistensi terhadap inhibitor FGFR. Mereka kemudian menggunakan garis sel kanker untuk mengetahui bahwa mutasi mengarah pada aktivasi jalur biokimia mTOR. Ini memungkinkan sel-sel kanker untuk tumbuh bahkan di hadapan penghambat FGFR. Menambahkan mTOR inhibitor ke sel mengembalikan sensitivitasnya terhadap inhibitor FGFR.

Temuan Utama

  • Dua mutasi FGFR2 yang didapat, p.E565A dan p.L617M, terbukti mendorong resistansi terhadap infigratinib inhibitor FGFR.
  • Mutasi p.E565A meningkatkan jalur pensinyalan mTOR, yang membuat desensitisasi garis sel kolangiokarsinoma menjadi infigratinib dan inhibitor FGFR lainnya.
  • Obat yang menghambat jalur mTOR mengembalikan sensitivitas sel terhadap infigratinib dan inhibitor FGFR lainnya.


"Secara keseluruhan, temuan kami menunjukkan bahwa inhibitor mTOR yang diberikan pada saat perkembangan dapat membuat kepekaan sel tumor menjadi inhibitor FGFR pada pasien yang mengembangkan resistensi terhadap agen ini," kata Roychowdhury.

Penelitian ini didukung oleh hibah dari American Cancer Society (MRSG-12-194-01-TBG), Yayasan Kanker Prostat, Institut Kesehatan Nasional (HG006508, CA202971, CA216432), American Lung Association dan Pelotonia.

Referensi:

Material disediakan oleh Pusat Medis Universitas Negeri Ohio Wexner. Asli ditulis oleh Darrell E. Ward. Catatan: Konten dapat diedit untuk gaya dan panjangnya.

You may also like...

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.