Teknologi menggabungkan pencitraan cepat dan pembelajaran mesin untuk mengungkap pola bagaimana antibakteri membunuh; dapat diterapkan ke banyak patogen – Sains Terkini

Sebuah teknologi baru yang menggabungkan pencitraan throughput tinggi dan pembelajaran mesin dapat mempercepat penemuan obat untuk memerangi TB, yang selama beberapa generasi telah membunuh lebih banyak orang di seluruh dunia daripada penyakit lain yang disebabkan oleh satu agen – 4.000 orang setiap hari.

Perawatan saat ini membutuhkan beberapa obat untuk setidaknya enam bulan dan kadang-kadang bertahun-tahun, dan resistensi antibiotik tumbuh, meningkatkan urgensi untuk menemukan perawatan baru.


Namun, penemuan obat biasanya memerlukan produksi ratusan turunan dari senyawa asli untuk menemukan versi yang paling efektif. Teknologi baru – dijuluki MorphEUS (Evaluasi Morfologis dan Pemahaman Stres obat) – menyediakan cara yang cepat, efisien, hemat biaya untuk menentukan bagaimana senyawa spesifik bertindak untuk menghancurkan Mycobcterium tuberculosis (M. tb), bakteri penyebab tuberkulosis.

“Kami sangat membutuhkan terapi TB yang lebih pendek dan lebih efektif, dan MorphEUS memungkinkan kami untuk melakukan skrining melalui kandidat obat, melihat bagaimana mereka benar-benar memengaruhi sel, dan mempelajari obat mana yang memiliki cara unik untuk membunuh M. tb,” kata Bree Aldridge, associate professor biologi molekuler dan mikrobiologi di Fakultas Kedokteran Universitas Tufts dan penulis senior pada makalah terkait tentang platform baru yang diterbitkan online di Prosiding Akademi Sains Nasional (PNAS) pada 17 Juli.

Aldridge dan rekan-rekannya menerapkan MorphEUS ke 34 antibiotik yang tersedia saat ini yang mode tindakan sudah ditetapkan dan tiga senyawa non-komersial. MorphEUS mengkategorikan obat dengan benar 94 persen dari waktu. Dalam kasus yang tersisa, MorphEUS mengidentifikasi jalur target yang sebelumnya tidak diketahui.

Pencarian untuk pengobatan TB baru telah dihambat oleh kesulitan dalam mengidentifikasi aktivitas biologis senyawa pada awal proses penemuan obat dan kebutuhan untuk mengklarifikasi mekanisme kerja terapi yang ada. Antibakteri membunuh patogen melalui aksi molekuler tertentu, misalnya, dengan menghancurkan dinding sel mikroba atau menghambat sintesis protein. Obat-obatan meninggalkan petunjuk pada modus operandi khusus mereka: karakteristik fisik dari sel-sel bakteri, yang dapat mempengaruhi panjang, lebar, bentuk struktur seperti kromosom, kemampuan pewarnaan, dan sifat-sifat lainnya. Profil morfologis untuk mengkategorikan obat berdasarkan perubahan ini telah diketahui dengan baik oleh patogen seperti E. coli, tetapi tim Aldridge adalah yang pertama mengujinya dengan M. tb.

"Kami menemukan bahwa pendekatan profil morfologi konvensional tidak bekerja dengan M. tb, karena respons bawaan bakteri terhadap pengobatan sangat bervariasi, dan perubahan morfologi jauh lebih jelas daripada pada bakteri seperti E. coli," kata Trever C. Smith II, penulis bersama pertama di atas kertas dan seorang peneliti postdoctoral di laboratorium Aldridge.

MorphEUS memanfaatkan variasi ini dengan menggabungkan pengukuran heterogenitas itu sendiri ke dalam profil morfologis dan menggabungkan set fitur yang disempurnakan ini dengan pembelajaran mesin dan alat analitis kompleks lainnya. Jaringan web dan matriks memvisualisasikan analisis data. Sebagai contoh, banyak heterogenitas dalam pola pewarnaan di M. tb adalah karena dinding selnya yang tebal dan kompleks. Ada peningkatan pewarnaan dan kurang variasi dalam pola pewarnaan ketika M. tb diobati dengan antibiotik penargetan dinding sel dibandingkan dengan kelas antibiotik lain. "Dengan MorphEUS, kami menggunakan distribusi pewarnaan di sejumlah besar basil untuk mempelajari bagaimana masing-masing obat bekerja pada M. tb," kata Aldridge. "Demikian pula, kami melihat intensitas pewarnaan dan penyebaran kecerahan itu di ribuan sel untuk mengidentifikasi pola yang lebih halus."


MorphEUS juga dapat menentukan apakah obat memiliki efek di luar target atau sekunder yang sulit diidentifikasi. Mekanisme aksi obat yang kompleks seperti itu bisa menjadi kunci dalam merancang terapi multi-obat.

"Kami berharap bahwa keberhasilan MorphEUS dalam profiling aksi obat dalam suatu organisme seperti M. tb dengan heterogenitas inheren yang signifikan dan respon sitologis yang halus akan membuatnya berguna dalam patogen lain dan jenis sel," kata Aldridge, yang juga merupakan anggota fakultas inti dari Pusat Tufts untuk Manajemen Terpadu Perlawanan Antimikroba, anggota program imunologi dan mikrobiologi molekuler di Tufts Graduate School of Biomedical Sciences, dan asisten profesor di Sekolah Teknik Universitas Tufts.

MorphEUS, seperti semua teknik pembuatan profil sitologi, didorong oleh data dan didasarkan pada klasifikasi di antara kumpulan profil lainnya. Dibutuhkan beberapa profil representatif dari M. tb yang diolah dengan senyawa yang diketahui menargetkan target seluler luas yang sama. Ketika set obat berkembang, keakuratan dan resolusi MorphEUS akan meningkat. MorphEUS juga terbatas dalam kemampuannya untuk mengidentifikasi jalur target senyawa dengan mekanisme aksi baru yang tidak seperti obat profil lain dalam set referensi.

You may also like...

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.